集团：多种机制并存的克隆排除与丢失现象

集团：多种机制并存的克隆排除与丢失现象

关于免疫耐受性形成的机制，至今尚不能用单一机制来解释所有的免疫耐受现象，故多数学者认为是多种机制并存。

一、克隆排除学说

克隆排除又称克隆丢失（ ）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中集团：多种机制并存的克隆排除与丢失现象，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。最先提出，在胚胎期，某些淋巴细胞克隆的受体接触相应抗原（包括自身抗原和外来抗原）时即被消除或“禁忌”。以后的研究证实了的这一学说，同时又对该学说作了许多新的补充。淋巴细胞的克隆排除主要发生在中枢免疫器官，但在外周免疫器官也可发生成熟淋巴细胞的克隆排除。?

T细胞的克隆排除主要发生在胸腺。从骨髓到达胸腺的前体T细胞(CD4-CD8-)在接触胸腺皮质上皮细胞的MHCⅠ类和Ⅱ类分子后获得阳性选择，即只有和MHCⅠ类和II类分子结合的前体T细胞才能存活增殖，并发育成CD4+CD8+双阳性细胞，而其他细胞则进入程序性死亡。在胸腺中还存在阴性选择，即当胸腺T细胞同胸腺基质细胞表面MHC分子-抗原肽复合物识别时，两者呈高亲和力结合者，该T细胞克隆即凋亡而丢失。?

B细胞的克隆排除（特别是自身抗原特异性B细胞克隆）主要发生在骨髓。近来有证据表明，在外周免疫器官的生发中心也可发生B细胞克隆的排除和丢失。等用NP-HSA（4-羟基-3-硝基乙酰苯和人血清白蛋白的复合物）给小鼠免疫之前或之后，注入解聚的可溶性NP-HSA，均可导致抗体的减少，尤其是高亲和性IgG1的减少更为明显。研究表明，抗体产生的减少既通过T细胞的间接介导，也通过对B细胞的直接作用。而在对B细胞的直接作用中，B细胞克隆排除可能是最重要的机制。因为发现，给小鼠注入可溶性抗原后其脾脏白髓生发中心的凋亡细胞明显增加。而且细胞凋亡的发生具有抗原特异性，当用无关蛋白质如转铁蛋白给小鼠注射时则不能诱导细胞凋亡。当采用具有抗凋亡功能的Bc1-2转基因小鼠（该小鼠的所有B细胞均可表达Bc1-2基因）进行该种实验时，由可溶性抗原诱导的B细胞凋亡只是受到部分抑制。表明除抗原特异性B细胞克隆排除外血型嵌合体，尚有其他机制参与可溶性抗原诱导的免疫耐受性。?

二、克隆无能学说?

克隆无能也称为克隆失活（ ）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。?

有一部分自身反应性T细胞可以在胸腺逃避阴性选择而进入外周。但由于某些器官特异性自身抗原表达于不携带MHCⅡ类分子的细胞表面，不能形成T细胞可识别的抗原\|MHC分子复合物，T细胞就不被激活而呈现无能状态。此外，某些自身抗原虽然已同MHC分子结合成复合物，但处于无协同刺激因子的环境中而仍使T细胞处于克隆无能状态。有资料表明，当口服高剂量抗原时，可出现克隆无能（亦能出现克隆排除），但当免疫无能的克隆与重组IL2一起培养，可以逆转其无应答状态。克隆无能状态有的是功能性的，有的同T、B细胞表面膜蛋白分子的表达受阻有关。在B细胞发育早期，膜表面只表达SmIgM血型嵌合体，此时若与抗原接触，可对B细胞发生抑制信号，阻断SmIg的进一步表达，从而对抗原物质不能应答；但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活（因多克隆刺激剂的受体与SmIg无关）。B细胞抗原受体表达的抑制机制也称为克隆流产（ ）。?

三、B细胞抗原受体的交联作用?

适量抗原与B细胞的抗原受体结合并使之交联，可激活B细胞产生免疫应答，但当大剂量具有重复排列相同决定簇的TIAg与B细胞表面的抗原受体广泛交联时，可封锁其受体，使细胞处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫耐受性。?

四、抑制性T细胞的作用

Ts细胞在形成和维持免疫耐受性中的作用已得到实验证实。新生期小鼠在抗原刺激后不产生抗体，如加用LPS等B细胞有丝分裂原后，可使该动物产生抗体，表明B细胞的功能是正常的。若将正常成年鼠体内有免疫应答能力的T细胞转输给同系新生鼠，此时对抗原刺激仍不产生抗体，说明并非T细胞功能不全。若用抗小鼠T细胞的抗Thy-1血清加补体处理去除新生鼠原有的T细胞集团：多种机制并存的克隆排除与丢失现象，再转输成年鼠T细胞时，即能对抗原刺激产生抗体。表明新生鼠体内存在着非特异性Ts细胞，抑制了新生鼠的免疫应答。等的实验能说明在免疫耐受性形成中，特异性Ts细胞的作用(见图9.1)。①首先用大剂量SRBC攻击小鼠甲，使其产生高区带耐受后。将同系正常小鼠脾细胞（含正常T、B细胞）注入小鼠甲，再以适量SRBC免疫，仍无相应抗体产生。换注入适量多聚HGG，则可产生相应抗体。说明正常脾细胞产生抗SRBC抗体的能力被特异性抑制。②将小鼠甲的脾细胞注入同系另一正常小鼠体内，再以适量SRBC免疫此小鼠，也不产生相应抗体。若换注入适当多聚HGG则可产生相应抗体。说明特异性免疫耐受可由细胞转移。③小鼠甲脾细胞加抗Thy1-抗体血型嵌合体，再加补体破坏其中的T细胞后，再重复作试验②，则可产生抗SRBC的抗体。说明特异性免疫耐受的转移成功与T细胞有关。④小鼠甲脾细胞加抗Lyt-1-、2+、3+抗体再加补体，破坏其中的Ts细胞后再重复作试验②，结果与试验③相同。说明Ts细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础。

五、独特型网络的作用

独特型与抗独特型免疫调节网络在免疫耐受性的形成和维持上也起重要作用。抗独特型抗体与淋巴细胞表面具有独特型标志的抗原受体特异性结合后，可能通过使该细胞“克隆无能”或激活细胞介导的溶细胞作用破坏细胞，此外大量抗独特型抗体的存在也可经诱导Ts活化等途径使机体对某种抗原形成免疫耐受。?